编者按   
    “重磅炸弹”级药物的专利纷纷期满，新药批准政策越来越严格，制药行业的竞争愈加激烈，消费者对新药价格、疗效和安全性等多重要求，使制药行业的新药研发比以往任何时候都更加艰难。当然，在面临更大压力的同时，制药行业也有许多机遇，可能在未来的新药研发中取得新的重大突破。   
    本文分别对高脂血症药物、急性冠脉综合征药物、糖尿病药物等多种药物在未来研发中面临的挑战和机遇进行了预测和展望，从中读者可以探寻新药研发的动向与趋势。   
    未来，制药行业将会有哪些关键性的新药出现，又会面临着哪些严峻的挑战？我们也许可以从目前各个类别的新药研发状况中获知一二。   
    高脂血症药物：CETP抑制剂的复兴   
    胆固醇药物是美国药物市场中销量最大的一个类别。据市场调研机构IMS Health称，2010年胆固醇药物的全球销售额达350亿美元。许多研究发现，较高水平高密度脂蛋白(HDL)与低动脉粥样硬化和低心脏病发作风险有关。在2006年，辉瑞的首个胆固醇酯转运蛋白（CETP)抑制剂Torcetrapib在Ⅲ期研究中被发现可增加HDL，不过因患者的死亡增加60%(可能与激素诱导的高血压有关)，最后该研究被终止。   
    随后，制药行业的多个CETP抑制剂项目纷纷搁浅。不过，默沙东、罗氏和其他一些制药公司却在坚持着，并努力使他们的类似药物开发风险降至最低。近日，默沙东公布的研究结果显示，与他汀类药物相比，该公司在研的降胆固醇新药Anacetrapib可使低密度脂蛋白（LDL）降低40%。值得关注的是，Anacetrapib可使HDL水平增加140%，而且与安慰剂组的血压和心脏病健康问题无差异。另外，Anacetrapib组心血管事件发生率为16例，而安慰剂组为21例。不过，也有人对该药持怀疑态度，认为要等到2015年默沙东投入1.5亿美元对3万受试者进行的Ⅲ期研究的结果公布之后再做定论。如果到时临床疗效正如预期，那么默沙东将有可能会获得与立普妥收入相当的一个产品。   
    与Anacetrapib相比，罗氏进入Ⅲ期研究的CETP抑制剂Dalcetrapib的效果相对较弱——Dalcetrapib可使HDL升高40%，LDL降低15%。   
    上述两个药品均为巨型“重磅炸弹”级产品。（见表1）   
    表1  
    
    急性冠脉综合征药物：极具风险的赌注   
    新一代抗凝血药的上市，将会使难以掌握用药剂量的华法林慢慢退出市场。目前，美国有250万房颤患者使用华法林预防卒中和出血并发症。新型的抗凝血药将会是凝血因子Xa抑制剂。拜耳/强生最近公布的抗凝血药物Xarelto对14000余名患者的Ⅲ期试验显示：与华法林相比，每日一次服用Xarelto可使血栓发生率降低20%。   
    由于被美国食品药品管理局（FDA）要求提供更多的资料，Xarelto把成为华法林替代品的机遇拱手让给了勃林格殷格翰口服直接凝血酶抑制剂Pradaxa(已于2010年10月19日获得FDA批准)。不过，当前全球急性冠脉综合征药物150亿美元的市场份额，足够Xarelto和Pradaxa，以及默沙东、Portola和Daiichi-Sanyko三家公司开发的晚期因子XA抑制剂分享，而真正的胜负只有在其上市后的研究中才能够见分晓。   
    最近，百时美施贵宝和辉瑞联合研制的抗血栓药Apixaban因出血风险遭遇了Ⅲ期失败，这再次说明所有的抗血栓新药要想获得批准上市，就必须满足疗效和安全性的要求。   
    抗血小板类药物中，波立维（Plavix）长期以来都扮演着重要的角色。随着Plavix这一全球销量第二的药物专利期满的来临，其仿制药将会纷纷涌出来瓜分其原有的市场份额。虽然Plavix在安全性上具有良好的优势，但有30%的患者对Plavix治疗无应答，开发新的药物将会是必然的选择。尽管阿斯利康的新型抗凝血药Brilinta获得了FDA咨询委员会的推荐，但最终却被推迟批准。FDA要求阿斯利康提供Brilinta在降低心脏病发作、卒中和死亡方面优于Plavix的证据。   
    当一些大型制药公司纷纷逃离心血管领域之时，有一些制药公司却雄心勃勃——默沙东就属于其中之一。该公司开发的具有新的作用机制的选择性蛋白酶激活受体-1（PAR-1）抑制剂Vorapaxar已经进入Ⅲ期研究。加拿大蒙特利尔银行资本市场（BMO Capital Markets）的分析师Robert Hazlett预测，默沙东的Vorapaxar最高年销量有望达到50亿美元。（见表2）   
    表2 
    
    糖尿病药物：激动剂VS抑制剂   
    糖尿病类药物市场份额在全球药物市场中位居第二，接近250亿美元，并且即使在发达国家也还在以年均两位数的速度增长。糖尿病治疗领域竞争异常激烈，目前糖尿病的治疗已经取得了不错的进展，糖尿病治疗药物有二甲双胍和注射型胰岛素，每年开发的新化合物还是有几百种之多。   
    控制糖尿病已经不再是什么特殊的治疗挑战。首批胰高血糖素样肽-1(GLP-1)抑制剂，如默沙东的西他列汀（Januvia）和礼来的百泌达（Byetta）很少或者几乎不引起体重增加，这使得其他糖尿病药物获得批准的门槛随之提高。   
    最受关注的两类糖尿病药物是GLP-1激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。由于GLP-1激动剂注射剂型可以一周一次给药，因此符合目前制药公司希望长期给药时增加便利和顺应性的理念。礼来的Bydureon是糖尿病特效药Byetta的长效（一周一次）的版本，已经被FDA推迟批准，并被要求提供增加心血管和肾脏风险的试验资料。而诺和诺德的GLP-1药物利拉鲁肽（Victoza）已经上市。葛兰素史克的一周一次注射型长效GLP-1药物Syncria处于Ⅲ期研究，不过由于疗效一般可能会被有限制地使用。   
    靶向作用于一种肠内蛋白的钠-葡萄糖2型转运体(SGLT2)承担着重新吸收大部分葡萄糖的任务，以帮助机体保留葡萄糖以满足能量需求。但对于糖尿病患者来说，通过这一途径保留过多的葡萄糖于体内，会引起机体持续的高血糖状态。因此，口服抗SGLT2药物可以抑制体内肾脏对葡萄糖的重新吸收，增加尿液中葡萄糖的排出量，从而达到治疗目的。   
    目前阿斯利康/百时美施贵宝的Ⅲ期抗SGLT2药物Dapagliflozin处于领先地位。Dapagliflozin与二甲双胍联合使用的疗效和格列吡嗪与二甲双胍联合使用的疗效相当，而且阿斯利康/百时美施贵宝还正在开发Dapagliflozin/二甲双胍复合制剂以方便患者使用。强生的抗SGLT2药物Canagliflozin，目前也正在1万名患者中进行Ⅲ期研究。（见表3）   
    表3    
    
    减肥药物：前景扑朔迷离   
    芬芬（fen-phen）和accomplia灾难性的副作用为减肥药的开发投下了长期的阴影。对于减肥药来说，2010年同样是黯淡无光的一年，Arena制药公司的lorcaserin和Vivus制药公司的Qnexa双双遭到FDA咨询委员的“反对批准”，被FDA要求提供更详细的安全资料。   
    Vivus制药公司的文件称：Ⅲ期研究显示，超重和肥胖患者服用Qnexa一年后，平均体重减轻10%，是FDA要求的最小值的两倍；而服用Orexigen公司的Contrave体重降低5%。   
    许多分析家认为，由于缺乏预期疗效和不良事件风险较多，lorcaserin、Qnexa和Contrave这三种减肥药可能都不会获得批准。但威科集团的分析师Ben Weintraub却不这么认为：“Contrave与Qnexa，尤其是Qnexa最有望获得批准，平均体重减轻10%是一个不小的成就。（见表4）当然，首先是安全数据能够消除FDA的忧虑。”Qnexa将有可能在心血管疾病患者使用中受到严格限制。   
    不管怎样，上述三种减肥药的受挫将预示着减肥药领域一个长期沉寂期的来临，也许下一个减肥药的出现将会在数年之后。   
    表4
        
    阿尔茨海默病药物：处于十字路口   
    阿尔茨海默病药物研发目前犹如黑洞。从2003年起，10多种曾被大肆宣传的化合物纷纷遭遇挫折。几乎所有的新药都是靶向作用于β-淀粉样蛋白(阿尔茨海默病主要病理特征老年斑的组成成分)的。然而，这些实验性药物虽然可以延缓或者阻止β-淀粉样蛋白的聚集，但对患者的认知或者记忆并无益处。当去年夏天礼来的一种阿尔茨海默病药物的Ⅲ期研究结果显示清除老年斑导致了负性的临床效果时，β-淀粉样蛋白假说遭到了严重怀疑。两名哈佛大学的顶级专家也发表论文，对β-淀粉样蛋白假说提出质疑：β-淀粉样蛋白是否不破坏神经元？   
    目前业内一直认为需要对β-淀粉样蛋白聚集的时间进行研究，否则疾病一旦进展就很难缓解。有效的治疗必须在阿尔茨海默病发病的早期进行，然而到目前为止也没有开发出有效的生物标记物，而替代指标/标志和临床益处的联系也越来越受到质疑。目前，就连FDA也对评估阿尔茨海默病新药疗效显露迷茫。这也就不难理解制药公司为什么在阿尔茨海默病药物长期、艰难而又昂贵的Ⅲ期研发中感到气馁了。更何况，制药公司需要在Ⅲ期研究中提供概念验证，因为Ⅱ期试验规模较小，而且目前还没有可以接受的动物模型。   
    Elan与惠氏(现在由强生和辉瑞)共同开发的单克隆抗体Bapineuzumab属于被动免疫靶向作用于β-淀粉样蛋白的抗体，可使老年斑减少25%。强生和辉瑞目前正在对患者进行14项Ⅲ期研究。最近研究者发现，Bapineuzumab的临床作用可能与间接的下游效应有关：Bapineuzumab可明显降低脑脊液中的tau蛋白(tau蛋白高度磷酸化形成的神经纤维缠结是阿尔茨海默病的第二个病理特征)。   
    礼来公司对阿尔茨海默病药物研究项目也情有独钟，并且开发阿尔茨海默病药物已经成为礼来最大的业务之一。礼来的第二个β-淀粉样蛋白靶向作用单克隆抗体Solanezumab目前处于Ⅲ期临床阶段，Solanezumab可减少形成老年斑的β-淀粉样蛋白。   
    另外， EnVivo制药公司目前正在对α-7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂EVP-6124进行研究。EVP-6124可刺激神经元，增加神经递质乙酰胆碱的警戒效应。EVP-6124同时还具有低剂量和副作用小的特点。   
    同时，Baxter公司的含有β-淀粉样蛋白抗体的Ⅳ型免疫球蛋白Gammagard处于晚期研究阶段，有望成为阿尔茨海默病新药的主要竞争者。其Ⅱ期研究显示，Gammagard在认知、功能和神经影像等方面表现良好，该药目前正在进行两项Ⅲ期试验。   
    预计到2020年，全球阿尔茨海默病药物市场将会达到200亿美元，这也是激励制药公司对阿尔茨海默病药物开发孜孜不倦的主要动力。（见表5）   
    表5 
       
    丙型肝炎药物：另一个蛋白酶抑制剂的革命   
    人类免疫缺陷病毒（HIV）与丙型肝炎病毒具有极大的相似性，这为研究者在病毒动力学水平设计靶向作用于特定蛋白或者酶提供了帮助。随着上世纪90年代中期HIV治疗药物的发展，新型蛋白酶抑制剂在丙型肝炎治疗中也取得了重大进展，口服的抗病毒“鸡尾酒疗法”在丙型肝炎治疗中开始广泛使用，100种靶向作用于蛋白酶、聚合酶和RNA相关蛋白的药物在HIV、丙型肝炎和疱疹治疗中使用。   
    Vertex公司的Telaprevir将会在今年早期成为首个叩响FDA大门的治疗丙型肝炎的蛋白酶抑制剂，默沙东的Boceprevir也会在今年年底紧随其后。这两种药物都具有很好的疗效，而且与标准治疗相比副作用也较小。分析师们认为，Telaprevir和Boceprevir两种产品到2013年将会到达年均25亿美元的销量。最近的一项对医生的调查显示，46%的医生表示对新诊断的丙型肝炎将会开具Telaprevir处方，仅有26%的医生选择开Boceprevir处方。独立市场分析公司Datamonitor的分析师Mansi Shah认为：“这两种药物因给药方式为一日三次，所以都有改进的巨大空间。”   
    紧随Telaprevir和Boceprevir之后的是另一种蛋白酶抑制剂——强生的TMC435。TMC435目前处于Ⅱ期研究阶段，是首个每日服用一次的该类药物。另外，勃林格殷格翰、百时美施贵宝、吉利德科学公司和罗氏都有Ⅱ期蛋白酶抑制剂研究项目。丙型肝炎治疗药物——蛋白酶抑制剂的革命已经来临。   
    另外，上述六家大型制药公司同时都在进行一种新型的聚合酶抑制剂项目，罗氏从Pharmasset公司获得了一个中期聚合酶药物RG7128。不过聚合酶类药物在设计中面临着一些挑战，虽然这类药物无耐药性，不过可能具有较高的毒性。（见表6）   
    （未完待续）   
    注：“重磅炸弹”：年销量超过10亿美元；超级“重磅炸弹”：年销量超过20亿美元；巨型“重磅炸弹”：年销量超过30亿美元。   
    表6
   

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