降脂与抗炎
    虽然主流观点认为，采用他汀类药物治疗的临床获益主要得益于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低；但他汀类药物降脂以外的作用越来越受到重视，特别是其抗炎作用的循证医学资料已成为人们关注的新视点。
    有研究提示，对以高敏C反应蛋白（hsCRP）为代表的炎症反应进行早期干预可取得一级预防的显著效益，这也使人们对他汀类药物抗炎作用的认识上升到了新的高度。促使动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能不可分割，所以我们设想，他汀类药物获益的降脂和抗炎作用也可能不可分割。人们可能首先强调了其降脂作用，而后才逐渐认识到了它的抗炎作用。
    他汀类药物降脂的循证医学之路
    1986年关于他汀类药物的第一个随机双盲、安慰剂对照多中心临床研究发现，洛伐他汀治疗组的患者总胆固醇和LDL-C水平分别下降32%和39%，1987年9月1日，美国FDA批准全球首个他汀类药物洛伐他汀上市，从此开始了降脂的“他汀时代”。
    1994年，4S研究开创了他汀类药物严谨而漫长的“循证之路”。随后完成的一系列研究奠定了他汀类药物在冠心病一、二级预防中的地位。
    2000年以后的很多研究证实，急性冠脉综合征(ACS)、高血压、糖尿病、老年患者等应用他汀类药物均可获益；2004年以后很多研究进一步提示，“强化降脂”能进一步减少高危患者的复合终点事件；他汀类药物可稳定和逆转粥样斑块。其后又有研究证实了他汀类药物在脑血管病二级预防中的作用；2008年有研究显示，早期干预hsCRP为代表的炎症因素可取得一级预防的显著临床获益。
    当然，还有一些研究未能达到预期获益。2007年，有三项研究表明，胆固醇酯转换蛋白（CETP）抑制剂torcetrapib虽然能显著升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，进一步降低LDL-C水平，但并未能阻止动脉粥样硬化病变的进展，未给患者带来预期的获益。还有研究显示，瑞苏伐他汀10毫克虽能使LDL-C下降44%，但未能减少收缩性心力衰竭患者的复合终点事件和全因死亡率，但可能由于减少缺血相关事件降低了再住院率。2008年有研究同样显示了降脂治疗对心力衰竭患者治疗的阴性结果。有研究显示，虽然联合应用胆固醇吸收抑制剂依折麦布与辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平，但却未能延缓动脉粥样硬化斑块的进展。
    降脂与抗炎，获益新视点
    近年来，他汀类药物降脂以外的作用越来越受到重视，如改善内皮功能、抑制血管炎症、稳定和逆转动脉斑块体积、降低CRP、减少血栓形成、改善总体血管功能、恢复心室自律功能等。这些降脂以外的作用是否主要与他汀类药物的抗炎作用相关？这方面的循证医学资料成为人们关注的焦点。
    一项重要的研究——评价瑞苏伐他汀的干预性试验(JUPITER研究)显示：17,802例血脂不高，但hsCRP增高的正常人群受试者，平均随访1.9年后，瑞苏伐他汀使LDL-C和hsCRP分别降低50%和37%，使心血管事件风险减少44%。该研究对于现有降脂药物的作用，对心血管危险评估的策略提出了挑战（有关此研究的详细内容，请参阅本版其他文章——编者注）。
    是否应当根据JUPITER研究的结果扩大他汀类药物的适应症，以及在临床中如何应用CRP测定成为人们关注的焦点。专家认为，在降低LDL-C水平的同时进行抗炎治疗是心血管病治疗能否获得成功的关键之一。
    大型临床试验表明，他汀类药物使高危人群的临床获益与基线LDL-C水平无关。很多研究表明，有超过一半的受试者LDL-C水平不高，但所有LDL-C水平组的患者均可获益。还有研究证实，在高血压组血脂水平中等的高危人群中，阿托伐他汀治疗组临床事件显著减少，这种获益可能源于他汀类药物降脂以外的效应；在该一级预防队列中，试验组与对照组相比可减少CRP中位数水平达16.9%，其基线LDL-C水平与CRP水平无关，再次展示了他汀类独立于降脂的抗炎效应；在LDL-C中位数<125毫克/分升的患者，治疗16周后与安慰剂组相比, 阿托伐他汀显著降低CRP达34%；经过5年治疗后,普伐他汀组CRP中位数水平比安慰剂组低21.6%，这种改变与LDL-C降低水平无关。还有一项一级预防研究表明，他汀类药物可以有效预防高CRP人群的急性冠脉事件，无论患者的LDL-C水平、总胆固醇/HDL-C比值如何。
    另一项研究表明，他汀类药物带来的临床益处部分源于降低LDL-C，而其具有抗炎作用的机制，似乎决定了他汀类药物降低临床主要终点所带来的益处，但对此尚需要进一步研究证实。
    他汀类药物抗炎机制的基础研究很多。这些研究进一步说明，在体外实验中，他汀类药物的抗炎作用不依赖于降脂途径而存在。在对高胆固醇鼠模型的研究中，氟伐他汀明显降低白细胞-内皮细胞粘附（LECA）对血小板激活因子和白三烯B4的反应，此作用独立于降脂作用之外。辛伐他汀可降低高胆固醇患者循环单核细胞黏附分子的表达，使白细胞向炎症区域浸润减少，减轻组织损伤。
    大量研究已经证实，他汀类药物对炎症的过程有多种抑制作用，而且这种抗炎作用并不依赖于血脂的调节。因此有人把它作为对付心血管疾病有效的抗炎药物，甚至称之为心血管界新的阿司匹林。
    从经验到指南，他汀类药物治疗的新目标
    循证医学资料的不断出现，使我们跨过了从经验到指南的鸿沟。现在的临床实践更多地关注循证医学资料的结果，并不断地寻找新的治疗靶点及目标。
    以往的指南基于过去的循证医学资料，曾对临床实践发挥着极大的指导作用。这些指南虽然积极推荐强化降脂治疗，但还没有将CRP作为动脉粥样硬化性疾病的重要干预靶点。
    根据JUPITER研究的结果，LDL-C维持水平比现行标准低得多。有学者称，我们所有人的胆固醇水平应该维持在1毫摩尔/升左右。因此，冠心病及血脂异常防治指南可能需要重新修改。CRP未来在临床实践中的系统化、规范化应用可能需要更多的关注。所以，我们不仅需要将血脂降得更低，而且需要将炎症水平控制得更好，CRP水平需要进一步降低，特别是可能需要对“正常人群”的血脂和CRP，进行必要的干预。但这还需要得到大量的循证医学资料的支持。
    从治疗到预防，他汀类药物开创新时代
    JUPITER研究最主要的结论是，那些看似正常实则存在心脏病风险的人群也可以通过他汀类药物获得极大的益处。因此，可以说，JUPITER研究是他汀类药物开展一级预防的里程碑式的研究。由此，很可能开创了他汀类药物一级预防的新时代。JUPITER研究也使人们对他汀类药物抗炎作用的认识上升到新的高度。但目前还不适宜提倡在普通人群中普遍使用他汀类药物。还需要大量的循证医学的资料，包括LDL-C和hsCRP水平均正常的人群的研究资料。
    强化降脂，关注抗炎，是“他汀时代”的新视点。无论冠心病患者的血脂水平如何，都应该进行降脂治疗；即使血脂正常的“正常人群”也可能需要进行降脂治疗。我们期待着新的循证医学资料和新指南的面世。无论怎样，我们相信现在可能已经开始了他汀类药物抗炎和一级预防的一个新起点。
    综上所述，他汀类药物经过22年的临床和循证历程，用其大量雄辩的循证医学资料揭示，它临床获益的根基在于对动脉粥样硬化斑块的稳定和逆转作用。对斑块的稳定作用，可能更多地消除易损斑块，使急性冠脉综合征患者获益；对斑块的逆转消退作用，可能更多地使稳定性心绞痛患者和无症状的“正常人群”获益，两者均可降低复合终点事件和全因死亡率等。这可能就是无论二级预防还是一级预防均有效的原因。稳定斑块和逆转斑块的机制可能不仅在于他汀类药物的降脂作用，也在于他汀类药的抗炎作用。动脉粥样硬化形成和发展的炎症和脂质作用可能根本不可分割，所以我们设想，他汀类药物获益的降脂和抗炎作用也不可分割。稳定斑块可能更多地在于抗炎作用，而逆转斑块更多地在于降脂作用。人们可能首先强调了降脂作用，而后才逐渐认识到了抗炎作用。其实可能两者不可偏废。他汀类药物治疗未获益的临床试验可能与降脂幅度小、抗炎作用被干扰或超出了它所影响粥样斑块作用的范围等。相信随着他汀类药物抗炎时代的来临，他汀类药物一级预防的新时代也必将来临。（作者为北京世纪坛医院心血管内科主任）    

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