对于即将到来的2014年，哪些在研的新药值得关注？是癌症、心脏衰竭、肥胖和糖尿病以及丙型肝炎治疗药物，还是新型抗生素？实际上，每一个疾病治疗领域都有极具希望的新药吸引着制药行业的目光。尽管制药企业新药开发的模式可能会有所改变，但很多药企仍坚守着打造出“重磅炸弹”级产品的信念。 
    癌症药物：靶向肿瘤基因突变 
    基因组学指导下的肿瘤诊断和治疗可大大提高患者的免疫反应，并最终可能影响到癌症治疗的预后，这对未来新药开发是至关重要的。新药临床试验设计如今也开始从针对患者的癌症类型，转向特定的肿瘤基因突变。 
    在短期内，免疫疗法仍旧是研究人员关注的重点，主要是基于程序性死亡1因子（PD1）具有抑制活化T细胞的免疫应答作用的研究。该类药物有百时美施贵宝的nivolumab，其已在2013年4月获得美国食品药品管理局（FDA）授予的治疗恶性黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌的快速通道审评资格。另外，默沙东的lambrolizumab和罗氏的MPDL 3280A（靶点是PD1配体PD-L1）也是PD1类药物。有研究认为，与nivolumab相比，MPDL 3280A具有更好的安全性，而lambrolizumab的疗效可能会优于nivolumab。lambrolizumab也在今年4月份获得了FDA的“突破性疗法”指定，其初步的临床试验集中在黑色素瘤和非小细胞肺癌的治疗上。默沙东计划对lambrolizumab治疗其他恶性血液病进行研究，该药早期试验的适应证为三阴性乳腺癌、大肠癌、膀胱癌以及其他实体肿瘤。汤森路透公司预测，lambrolizumab到2018年销量约为8.45亿美元，到2018年销量或超过20亿美元；决策资源公司预测，2019年其销量约为8亿美元，或可达到“重磅炸弹”级水平（10亿美元）。 
    强生/Pharmacyclics公司的ibrutinib通过抑制酪氨酸激酶（BTK，可调节B细胞生存）发挥作用。作为第一款口服BTK抑制剂和FDA认定的“突破性疗法”，ibrutinib已向FDA提交用于治疗两种罕见病适应证（慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤）的上市申请。与化疗药物相比，ibrutinib可实现提高生存率和降低药物毒性的双重作用。汤森路透预测，该药到2020年销量将达35亿美元；瑞士瑞信银行预测为60亿美元。 
    吉利德科学公司的磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂idelalisib和Rigel制药公司的脾酪氨酸激酶（SYK）抑制剂fostamatinib同样值得关注。与ibrutinib一样，这两款产品都作用于B细胞途径。吉利德在美国提交了idelalisib的非霍奇金淋巴瘤适应证的新药申请；Rigel公司在今年10月宣布，待相关Ⅱ期临床结束，将与FDA讨论fostamatinib治疗免疫血小板减少性紫癜（ITP）的疗效。汤森路透非常看好idelalisib，预测其上市后年销量最高将达38亿美元。 
    罗氏与艾迪克公司的CD20抑制剂obinutuzumab，也是该领域（作用于B细胞途径）的一个关键产品。在作为单药或者联合化疗用于治疗慢性淋巴细胞性白血病的测试中，obinutuzumab亦获得FDA“突破性疗法”认定，并被FDA授予优先审查资格，其处方药物使用者收费法案（PDUFA）日期为2013年12月20日。EvaluatePharma、汤森路透和瑞士信贷预测其2019年的销量可达到4亿~7.5亿美元。 
    在乳腺癌领域，辉瑞和安进在2012年圣安东尼奥乳腺癌会议上公布了其合作开发的palbociclib的随机Ⅱ期临床试验结果，并引起行业的关注。Palbociclib可使乳腺癌患者的无进展生存期增加4倍，目前该药已进入Ⅲ期临床试验——正在测试palbociclib分别联合来曲唑或氟维司群的疗效。虽然包括来曲唑在内的治疗激素受体阳性（HR+）乳腺癌药物的仿制产品早已上市，且价格便宜，但palbociclib对此类患者具有更好的疗效。Palbociclib针对的是转移性雌激素受体阳性（ER+），或是表皮生长因子受体2（HER2）阴性乳腺癌患者。美国马里兰大学医学中心的专家称，ER+发病率约占乳腺癌的75%。汤森路透预测palbociclib上市后的销量将会达到“重磅炸弹”级水平；决策资源预测该药2019年的销量为7.5亿美元。 
    礼来治疗胃癌的血管内皮生长因子(VEGF)抗血管生成单克隆抗体ramucirumab在今年10月份获得了FDA快速审批和优先审查资格。胃癌是一种高度未满足临床需要的疾病，如果ramucirumab能延长患者生存期，对这些患者的治疗将会是一个非常好的选择。决策资源公司分析认为，2021年胃癌药物的全球市场规模将达到23亿美元。汤森路透预测，2018年ramucirumab的销售额将会达到7.25亿美元；美国医疗保健投资银行Leerink Swann预测，2020年其销售额为13亿美元。 
    心脏衰竭药物：成功不会遥远 
    心力衰竭的发病率在过去的25年间不断攀升，而这一领域的药物开发却驻足不前。在过去15年中，大概已经有20个相关候选化合物进行了测试，但至今还没有一款新药上市。 
    如今，诺华的serelaxin有望改变这一现状。serelaxin是一种肽类激素，目前正在美国和欧洲药监部门接受审查。2009年该药获得FDA快速审批资格，今年夏天又被FDA授予“突破性疗法”认定资格。一项名为RELAX-AHF的Ⅲ期临床试验数据显示，serelaxin可减轻患者呼吸困难症状，缩短住院时间，而最重要的是，90天内患者的再住院和死亡率显著减少。汤森路透预测，serelaxin到2019年的销售额约为12亿美元；Leerink Swann预测，到2020年该药销售额约为13亿美元。 
    阿索尔达治疗公司的GGF2，是一种neuregulin生长因子。早期试验结果显示，该药可使某些患者的射血分数提高9%（射血分数是衡量心脏泵出血液的能力的重要指标）。GGF2与serelaxin一样，是一种在体内具有多方面作用的肽类，包括对细胞周期蛋白、细胞凋亡、中枢神经系统的影响，甚至会轻微影响细胞程序。高剂量GGF2输注24小时后，患者心脏功能在第28天及90天都有改善。阿索尔达表示，已经与FDA讨论为该药启动一个新的Ⅱ期临床试验。 
    中国上海泽生科技开发有限公司现在也在测试用于治疗慢性心脏衰竭的神经调节蛋白候选药物Neucardin。该药的Ⅱ期临床试验已经在美国完成，并已在中国提交生产申请。该公司目前在美国注册了该药的Ⅲ期临床试验，但其Ⅱ期临床试验数据没有GGF2令人印象深刻。然而，该公司表示，Neucardin对678例慢性心脏衰竭患者的Ⅱ期数据表明，该药改善左室射血分数可比安慰剂提高3%~5%。GGf2和Neucardin未来销量难以预测，但可以肯定的是，任何候选药物如果显示具有改善心脏衰竭患者的症状和生存，都会具有不错的市场前景。 
    新型抗生素：针对耐药和超级病菌 
    以往，许多大型制药公司对开发新的针对超级病菌的抗生素或抗感染药物不太感兴趣，因为对新的抗生素的研发往往是漫长而昂贵的；另外，抗生素价格受仿制药侵袭大幅下降，而且治疗周期很短。 
    不过，由于近年来受到医疗行业和政府重视，抗生素的开发大有回暖之势。今年5月，美国卫生及人类服务部(HHS)生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)宣布和葛兰素史克签署了一项为期5年、投入高达2亿美元的抗生素开发协议，该项合作将用于支持数种潜在的新抗生素的开发，以解决抗生素耐药性和生物恐怖主义的双重威胁。同时，一些规模较小的生物技术公司正专注于抗生素耐药和感染性疾病药物的开发，现已有几款对抗超级细菌的新抗生素有望在明年上市。 
    Cubist制药公司在2013年收购Trius和Optimer公司后，将自身定位为“抗感染的药物开发的领航者”。受益于美国抗生素发明激励法案(GAIN Act)，Cubist公司的新一代恶唑烷酮抗菌剂tedizolid phosphate获得快速审批资格，并于今年10月向FDA提交了用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染适应证上市申请，目前正在测试其治疗严重的革兰氏阳性菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的疗效。该药物将与辉瑞的Zyvox一争高下。瑞士信贷预测，tedizolid phosphate到2020年销量一般，约为2亿美元。 
    Cubist公司的另一个产品是CXA-201，用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，已进入Ⅲ期临床试验，如果试验结果不错，预计在今年年底提交上市申请。Aegis投资集团认为，CXA-201将在2015年初上市，2022年其销量将会达到7亿美元。CXA-201将面对治疗细菌的耐药广谱β-内酰胺类抗生素美罗培南的竞争。 
    感染性疾病的最好治疗方向是社区获得性肺炎和复杂性皮肤及皮肤结构感染（CSSSI）。CSSSI与很多其他适应证相比，具有临床试验设计简单的特点。而目前社区获得性肺炎的治疗方案相对较少。Cempra公司的solithromycin目前处于Ⅲ期临床试验阶段，适应证即为社区获得性肺炎。今年9月，Cempra公司的体内研究数据显示，solithromycin可有效对抗广泛的病原体。  
    很多小型公司，包括Cellceutix、Durata和Anacor等都在针对严重的细菌感染进行相应药物的临床试验，但对复杂的超级细菌的新药开发还需要做更多的工作。 
    表1 癌症潜力新药品种

药物名称	开发者	研究阶段	上市时间	销量预测
nivolumab	百时美施贵宝	Ⅲ期	2015年	“重磅炸弹”
lambrolizumab	默沙东	Ⅲ期	2015年	“微型炸弹”
MPDL 3280A	罗氏	Ⅱ期
ibrutinib	强生/Pharmacyclics	注册	2013年	“重磅炸弹”
idelalisib	吉利德	注册	2014年	“重磅炸弹”
fostamatinib	Rigel制药	Ⅱ期
obinutuzumab	罗氏/艾迪克	注册	2013年	“微型炸弹”
palbociclib	辉瑞/安进	Ⅲ期		“重磅炸弹”
ramucirumab	礼来	注册	2014年	“重磅炸弹”

  
    译者注：obinutuzumab于2013年11月1日获得FDA批准上市，ibrutinib于2013年11月13日获得FDA批准上市 
    表2 心脏衰竭潜力新药品种

药物名称	开发者	研究阶段	上市时间	销量预测
serelaxin	诺华	Ⅲ期	2014年	“重磅炸弹”
GGF2	阿索尔达	Ⅰb期
Neucardin	上海泽生科技	Ⅱ期

  
    表3 抗生素潜力新药品种

药物名称	开发者	研究阶段	上市时间	销量预测
tedizolid phosphate	Cubist	注册	2014年	“微型炸弹”
CXA-201	Cubist	Ⅲ期	2015年	“微型炸弹”
solithromycin	Cempra	Ⅲ期	2015年	“微型炸弹”

  
    注：“微型炸弹”(Minibuster)：年销量超过4亿美元； 
    “重磅炸弹”(blockbuster)：年销量超过10亿美元； 
    超级“重磅炸弹”(Superblockbuster)：年销量过20亿美元；

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