“药包材是药品质量不可分割的一部分。即使生产出来的药品和使用的药包材都是合格的，也不一定能保证包装上市后的药品的安全性。因此，加强药包材与药物相容性研究十分必要。”浙江省台州市食品药品监管局副局长叶兴福说，关注药品质量与安全，不能忽视药包材在药品质量控制上的影响。 
    “如果药品包装材料和容器选用不当，可引起药物活性成分在包装材料上的吸附从而降低药物疗效，或者吸附包装材料的成分释放出一些有害物质，甚至与之发生化学反应，而导致药品的失效，有时还会产生严重的副作用。”叶兴福表示，加强药包材的质量控制，须根据药品的特性和包装材料的材质、配方及生产工艺，选择对光、热、冻、放射、氧、水蒸气等因素屏蔽阻隔性能优良、自身稳定性好、不与药品发生作用或互相迁移的材料和容器。“而这种评价药包材性能优劣的方法，就是药包材与药物的相容性试验。” 
    相容性研究亟待加强 
    药包材与药物相容性是指一种或一种以上药包材与药物的相互作用、相互适应性。相容性试验是证明包装容器系统与药品之间没有发生严重的相互作用，并导致药品有效性和稳定性发生改变，或产生安全性风险的研究过程。 
    “药包材与药品的相容性研究是为药品选择包装材料之前，必须检验证实其是否适用于预期用途。”武汉市食品药品监管局副局长、武汉市药品检验所所长王成学说，药包材与药品的相容性试验核心就是保证药品的稳定性。 
    王成学介绍，相容性研究主要涉及六个方面：确定接触药品的包装组件，特别是关键包装组件，包括直接与药物和与患者的嘴及鼻黏膜接触的组件；了解分析包装组件材料的组成、包装组件与药品的接触方式与接触条件、生产工艺等；分别对包装组件，特别是重要包装组件所采用的不同材料进 
    行提取研究，获得材料相关的组成及工艺信息；进行制剂与包装材料的相互作用研究，包括迁移试验和吸附试验，获得包装容器系统对主辅料的吸附及制剂中出现的浸出物信息；对可提取物是否超过分析评价阈值及制剂中的浸出物进行安全性评价；对药品与包装材料的相容性进行总结，得出包装容器系统是否适用于药品的结论。 
    资料显示，目前我国药包材有药用玻璃、金属、陶瓷、橡胶、塑料（容器、片材、膜）及其复合片（膜）等五大类60多个直接接触药品的包装材料和容器品种。虽然最近几年在国际化的影响、市场需求的推动及国家相关政策的支持下，药品包装材料有了很大的发展，但是，对于药品与药包材的相容性研究，明显落后于发达国家。 
    欧盟EMA于2005年发布了塑料包装材料与药物相容性研究指导原则，主要阐述了塑料包装材料的申报资料要求。美国FDA于1995年公布药用容器及瓶盖系统指南，1998年公布了定量吸入剂和干粉吸入剂的工业指南。我国在对于直接接触药品的包装材料或容器的相容性研究方面，只是要求药品生产企业必须依据《中国药典》附录中有关药物稳定性试验指导原则，以及国家食品药品监管局试行标准YBB00142002《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》，并根据试验结果对包装印刷企业生产的药包材进行严格的审核，选择适当的包装形式与包装材料，没有涉及具体的药包材品种类别。直到2012年9月，原国家食品药品监管局出台《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》，该指导原则对药物相容性试验的研究思路及具体步骤都做出明确要求，这对于我国药品包装材料的相容性研究起到了推动作用。 
    贯穿药品质量控制全程 
    “药品与包装容器系统的相容性研究，应在药品研发初期或是包装容器系统组件的选择阶段就开始进行，并贯穿药品研发整个过程及药品上市后质量控制全程。”叶兴福说，药品在研发之初，应对包装容器系统组件所用材料进行安全性评估，并通过初步的稳定性试验考察包装容器系统对药品稳定性的影响以及药品包装材料对制剂活性成分与功能性辅料的吸附等，决定是否使用该包装材料。然后再经过加速试验和长期稳定性试验确认包装容器系统可以确保药品的质量稳定，并于药品的相容性良好，或是未发生引发药品安全性风险的相互作用。药品上市后，也要对药包材是否影响药品质量进行全程监控。 
    “如果不出现特殊情况，药品与药包材应该相对固定‘捆绑’在一起。”陕西省宝鸡市食品药品检验所所长张春科说，之所以强调固定，是因为即使是同一类材料的药包材，由于生产厂家的不同，可能由于原材料采购来源、生产工艺等不同，造成对药品质量稳定性的影响。 
    有研究表明，部分药包材企业生产的玻璃输液瓶灌装氯化钠注射液经过灭菌周期后，氯化钠注射液的pH值由5.5上升到7.8，但是，试验中，也有部分企业生产的玻璃瓶并没有出现pH值明显升高的情况。 
    “药品包装材料存在的安全问题主要包括玻璃（安瓿和西林瓶）折断力不合格、断面不平整以及胶塞影响头孢类抗生素的浊度等等。这主要与企业的工艺相对落后，包装材料本身的材质较差有关。” 
    切实落实企业责任 
    “进行药品与药包材相容性研究，药品生产企业是实施者。”中国医药包装协会相关负责人介绍，药品生产企业在进行药品研究和生产等活动中，受市场因素的影响，常常会涉及到更换药包材的情况。 
    陕西省康惠医药公司董事长王延龄说，企业经常遇到下列情况：药包材、药物的来源改变或变更；药包材、药物的生产技术条件、生产工艺改变；药包材的配方、工艺、初级原料变动有可能影响药物的功能；在药物的有效期内，有现象表明药物的性能发生变化；药物的用途增加或改变；药包材与新药一并审批；经长期使用，发现药包材对特定药物产生不良影响等。面对这些情况，企业应及时进行药包材与药物的相容性研究。 
    “做药包材与药物的相容性研究，并不是所有的企业都能胜任。”王延龄说，国内现有4600多家药品生产企业，绝大多数属于中小企业，这些企业现有的检验检测设备、人员素质等都不能满足相关药包材相容性研究的要求。 
    “只要不是注射剂等高风险品种，药品生产企业在更换药包材时，一般都是采用直接在市场上采购有批准文号的同类材质的药包材，这是当前药品生产企业明显忽视药包材相容性研究的普遍表现，亟须通过完善法规建设、加强中小企业检验检测能力来促进药包材相容性研究的发展。”叶兴福说。 
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    药包材与药品相容性试验的原则 
    一、药物在选择药包材材料、容器时，应首先考虑其保护功能，然后考虑材料、容器的特点和性能，包括化学、物理学、生物学、形态学等性能。 
    二、药包材应具有良好的化学稳定性、较低的迁移性、阻氧、阻水、抗冲击、 无生物意义上的活性、微生物数在控制范围内、与其他包装物有良好的配合性、适合于自动化包装设备等。 
    三、在评价之前药包材与药物应符合有关标准。 
    四、药包材与药物相容性试验应考虑以下几个方面：形成包装单元时，各包装物应有良好的配合性；包装单元形成时，能适合特定的包装设备；包装中的药物，能通过药物稳定性试验的所有项目；药包材根据生产工艺要求耐受特殊处理的能力（如钴60消毒等）；同一包装单元中首次至末次使用保证药物的一致性；对恶劣运输、不同贮存环境的抵抗能力；所有试验都应根据具体的包装形式和药物，设计试验方案并按《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）进行实验；所有样品均为上市包装；所有试验均应至少取3个不同的批号。 
    （赵宗祥 辑） 
    

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