随着药物研究的进展，常见白血病——慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗方法有望得到改变。以往，作为标准的治疗方法，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗联合应用，只能够使患者进入缓解期，并且具有严重的毒性反应，而且治疗5年后还会出现疾病复发。如今，制药行业所有的目光都集中到了两类口服激酶抑制剂上：布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和磷酸肌醇3激酶（PI3K）。这两类激酶抑制剂有望改善现有治疗的局限性，并最终完全取代目前的化疗方案。
    两枚“重磅炸弹”或将诞生
    Pharmacyclics生物制药公司和强生公司的ibrutinib，作为一种新型小分子共价BTK抑制剂，2月12日获得美国食品药品管理局（FDA）批准，用于之前至少接受过一种药物治疗的CLL患者（FDA已经于2013年11月批准ibrutinib治疗罕见的套细胞淋巴瘤）。美国国家综合癌症网络（NCCN）在今年1月也把ibrutinib纳入到新的白血病治疗指南中。其实，在该药获得治疗CLL新适应证之前，一些医生已经通过超说明书使用ibrutinib治疗该疾病。发表于2013年《新英格兰医学杂志》的一项研究显示，在ibrutinib治疗CLL的Ⅱ期临床试验中，患者总体反应率为71%，化疗失败/治疗后复发患者使用ibrutinib的无进展存活率达到了75%。
    吉利德科学公司也于去年发布了其PI3Kδ抑制剂idelalisib的类似试验数据。发表于今年1月份出版的《新英格兰医学杂志》上的该药Ⅲ期临床试验结果显示，与利妥昔单抗联合安慰剂相比，idelalisib联合利妥昔单抗治疗CLL具有明显优势。不过该试验因使用单药利妥昔单抗作为比较备受批评，因为利妥昔单抗并没有获得FDA批准用于CLL治疗。但吉利德科学公司指出，NCCN指南包括了该药物（利妥昔单抗）。FDA有望在今年8月最终决定是否批准idelalisib治疗CLL的适应证。该药物治疗难治性惰性非霍奇金淋巴瘤适应证的申请也在审评中。
    ibrutinib和idelalisib两种药物都可能成为“重磅炸弹”级药物。由全球企业及专业情报信息提供商汤森路透的4名分析师组成的团队预测，2019年ibrutinib全球销售额将会达到43亿美元。美国投资公司WilliamBlair高级研究分析师威廉·布莱尔预测得更乐观：2020年ibrutinib全球销售额可高达90亿美元，将是历史上血液肿瘤科销量最高的产品。威廉·布莱尔预测idelalisib年销量峰值将达到约30亿美元，而汤森路透的预测13亿美元。
    当然，ibrutinib和idelalisib两种药物要想取得预计中的可观收入，首先需要能够抵御来自后续同作用机制产品及其他类别药物的竞争（见下表），包括B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂和免疫疗法。药物开发人员还必须克服该类药物的长期毒性、耐药性和成本问题（ibrutinib每年治疗花费为9.8万美元）。
    治疗领域超出预期
    从基础研究人员发现CLL细胞免疫球蛋白重链可变区（IGVH）起，研究人员在激酶抑制剂新药研发上努力了近20年。CLL是一种B细胞疾病，IGVH是B细胞受体（BCR）的组成部分，这些突变给研究者的第一个启示就是，BCR信号通路可能对CLL的发生起着关键性作用。虽然CLL的发病机制仍然是一个谜，但这些现有的基础研究的成果为制药公司开发新药打开了一扇窗。多年来，研究人员一直钟情于采用化学免疫疗法：氟达拉滨和环磷酰胺、苯达莫司汀或与利妥昔单抗，针对于B细胞特异性抗原CD20。虽然这些药物治疗CLL是有效的，但不能治愈，而且副作用比较严重。
    新的靶向激酶抑制剂具有毒性较低的特点，而且研究者对CLL BCR信号通路作用的认识越来越清晰。BTK和PI3Kδ都靶向作用于BCR信号通路，并且对于成熟B细胞产生和扩展是必不可少的。CLL淋巴结和骨髓中的细胞比循环系统中的细胞具有更多的BCR信号通路，这表明信号通路激活了BCR和其下游激酶。BCR高活性与CLL发生有关。因为具有这些激酶的CLL患者体细胞很少发现会突变，因此，大多数研究人员预测BTK和PI3Kδ抑制剂将会具有良好的疗效。
    事实上，ibrutinib和idelalisib首先被开发的适应证分别为类风湿关节炎和炎症性疾病。在CLL领域，这两种化合物都很快进入临床。使用这两种药物的首批患者疗效明显，持续疗效良好。曾参与多项CLL临床试验的哈佛大学医学院Dana-Farber癌症研究所血液学家珍妮·布朗表示：“这多少有点幸运，这两种药物竟然有如此良好的有效性。”
    竞争者同样优秀
    在未来的几年里，无论是ibrutinib还是idelalisib，都将会面临BTK和PI3K抑制剂的挑战。
    Celgene公司的共价BTK抑制剂CC-292现已完成Ⅰ期临床试验，疗效与ibrutinib相当。CC-292可能的优势是具有较高的特异性，可转换为一个理论上更宽的治疗窗。
    至于PI3K抑制剂，几家公司的目标都是通过靶向于激酶的P110催化亚基的多种亚型，以在idelalisib疗效基础上得到进一步的疗效改善。例如，英菲尼迪制药公司的IPI-145同时作用于PI3Kδ和PI3Kγ。在Ⅰ期试验阶段，该药物治疗的总缓解率为48%，而idelalisib仅为39%。
    雅培生命的B细胞淋巴瘤2（BCL-2）抑制剂ABT-199已进入Ⅲ期临床试验阶段，它也是一种非常有效的CLL治疗候选药物。雅培生命还在开发与BCL-2具有类似结构和作用的新型抗癌因子BH3模拟分子ABT-263(navitoclax）。这两种药物通过干扰抗凋亡蛋白Bcl-2与促凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3结构域的结合发挥作用。但ABT-263还会与BCL-XL结合，引起血小板减少。具有BCL-2特异性的ABT-199更安全，在Ⅰ期试验中总缓解率可达到85%。
    表  开发中的CLL小分子药物 
    注释：BCL-2：B细胞淋巴瘤2，BTK：布鲁顿的酪氨酸激酶，CLL：慢性淋巴细胞白血病，JAK：Janus激酶，NDA：新药申请，PI3K：磷酸肌醇3激酶，SYK：脾酪氨酸激酶，AKT：蛋白激酶B。

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