近几年，全球多肽药物市场整体处于发展上升期，市场规模复合增速达12%以上，市场规模接近200亿美元。据咨询机构TransparencyMarketResearch发布的报告，到2020年，全球多肽药物市场规模有望达到237亿美元。多肽药物也成为新药研发的重要方向之一。

　　多肽类似物是研发热点

　　多肽通常指不超过50个氨基酸构成的肽链，介于小分子化药（分子量<500）和蛋白药物（分子量>5000）之间。因为多肽在机体内作为信号分子参与众多生理功能，所以多肽药物往往充当替代疗法的角色，以弥补内源性多肽激素水平的缺乏。

　　从早期自动物组织中分离提取到现代人工合成，多肽药物已获得普遍认可并广泛应用于临床。

　　一直以来，天然多肽的研发项目数量较少，但医药行业对多肽类似物的研发热情始终不减，尤其是异源多肽，自2000年至今研发数量不断攀升，这也从侧面反映出多肽合成技术的发展与变迁。

　　多肽合成(肽链合成)的本质是将氨基酸单位按天然氨基酸的结构规律排列起来。为合成特定顺序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用适当的基团保护不需要反应的氨基或羧基，再进行连接反应。目前多肽合成方法主要是化学合成法和生物合成法，化学合成法主要有固相合成法和液相合成法，生物合成法主要有发酵法、酶解法等。随着生物工程技术的发展，以DNA重组技术为主导的基因工程法也被应用于多肽的合成。

　　20世纪80年代，几乎所有处在临床试验阶段的多肽长度都少于10个氨基酸。此后10年中，多肽平均长度逐渐增加，这主要得益于多肽合成技术的不断成熟和完善。目前长度达40个氨基酸的长肽链也能成功研发，表明肽链长度不再是多肽药物研发的难点。

　　多肽药物的优缺点

　　从天然提取到人工合成，多肽作为一种新药，在临床应用和生产制备方式上均显示出独特的优越性。在临床上，多肽药物与重组蛋白药物、单抗药物类似，具有特异性强、疗效好等优势；在生产制备方式上，多肽药物接近小分子化药，具有纯度高、质量可控且结构容易确定等特点，所以目前多肽治疗已被认为是具有高选择性、有效且相对安全的潜在疗法。

　　虽然多肽治疗前景美好，但该疗法也并非完美无缺。由于多肽酶的存在，导致多肽激素的半衰期通常较短，这种不稳定性为药物研发和临床治疗带来负面影响。多肽药物的另一项技术瓶颈是口服利用率不高。

　　为克服上述技术难题，近年来一种新型的多肽合成策略应运而生。科研人员通过采取调节药代动力学特征、修饰氨基酸骨架、掺入非天然氨基酸、共轭联结延长半衰期的基团、改善溶解度等措施，降低多肽药物的注射频率并提高其稳定性和其他物理性质。

　　其中，共轭联结基团已成为改变多肽药物性质的重要手段。从2010年起，全球约有30%处在临床试验阶段的多肽药物是结合物，比如与聚乙二醇、脂质和蛋白质等结构偶联。研究证明，缀合Fc片段能延长多肽半衰期，多肽药物偶联物还能用作细胞毒性剂的有效载荷和传递物（部分常见多肽药物偶联物见表）。

　　多肽药物市场快速发展

　　近年来，全球多肽药物市场快速发展，多肽药物也成为国内外新药研发的重要方向。如辉瑞、默克、罗氏、礼来、诺华、赛诺菲、拜耳等大型跨国制药企业，均通过收购或并购形式加大了对多肽药物研发的投入，并相继收获了不少上市药物。全球有代表性的多肽药物有利拉鲁肽、杜拉鲁肽、格拉替雷、亮丙瑞林、奥曲肽、戈舍瑞林和艾塞那肽等。

　　据中国产业调研网发布的《2019~2025年中国多肽药物行业发展研究分析与发展趋势预测报告》，我国近年来多肽药物市场规模同样呈上升趋势，2017年达到630.5亿元（见图），这要归因于我国人口基数大、老龄化加剧，存在大量的肿瘤及慢性病患者。预计未来这一市场需求将不断扩大，多肽药物仍有大幅增长空间。

　　相比发达国家和地区，我国多肽药物领域仍然存在较大差距，产品结构也有差异，其中免疫增强类产品居多，而针对肿瘤、糖尿病、罕见病等的产品占比较小，市场还未成熟，也远未饱和。

　　查询Cortellis数据库，截至2019年5月7日，全球多肽合成药物相关数量为1153种，2018年上市的多肽药物为198种，适应证广泛，包括肿瘤、心血管疾病、内分泌代谢类疾病等重大疾病或较普遍的疾病都有涉及，其中针对肿瘤的药物数量最多。

　　总体而言，多肽药物相比传统化药有诸多优势，全球临床市场需求日益增长。可以预见，随着现代合成技术的进步，未来将有越来越多的新型多肽药物上市，给广大患者带来福音。

　　（凯莱英集团供稿）

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