4月16日，国家药监局网站发布药物警戒快讯第1期（总第201期）。全文如下。

药物警戒快讯第1期（总第201期）

　　内容提要 

　　加拿大警示阿仑单抗的自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症及严重心血管反应相关风险

　　FDA警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题

　　加拿大卫生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的风险

　　加拿大卫生部发布聚乙二醇与淀粉基增稠剂之间相互作用的个例报告

加拿大警示阿仑单抗的自身免疫性肝炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症及严重心血管反应相关风险

　　2019年10月，加拿大卫生部发布公告称，基于多发性硬化治疗药物阿仑单抗上市后临床使用中已报道的新的安全性信息，包括致死报告、给药后不久发生的心血管不良事件以及免疫介导的不良反应，阿仑单抗的加拿大产品说明书已更新，纳入了修改后的适应症和安全性信息。

　　阿仑单抗修改后的适应症用于治疗方案中已有至少2种疾病调修药（DMTs），或其他疾病调修药是禁忌或不能使用的情况下，临床或影像学特征被确认为成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者；此前，阿仑单抗适应症为对干扰素β或其他疾病调修药的反应不充分，且临床或影像学特征被确认为成人高度活跃的复发缓解型多发性硬化患者。修改后的适应症是基于阿仑单抗上市后临床使用中发现的新的安全信息而实施修订的，包括接受阿仑单抗治疗的复发缓解型多发性硬化患者中危及生命和致死报告。这些报告包括自身免疫性肝炎病例（AIH）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），以及时间相关的严重心血管反应。

　　噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）

　　HLH是以过度全身性炎症为特征和表现的病理性免疫系统激活且危及生命的综合征，包括发热、淋巴结肿胀、瘀伤或皮疹。如未早期诊断和治疗，该综合征会导致高死亡率。HLH被报道在阿仑单抗治疗开始后数月至4年内内发生。

给患者的建议：

　　免疫系统、心脏和肝脏相关的新的副作用在阿仑单抗的使用中被报道。这些副作用是严重的，危及生命的或致死的。接受阿仑单抗的患者如果遇到或出现下列情况和相关症状应立即就医。

　　* 肝脏炎症：比平时更易发生的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、食欲不振、皮肤或眼球黄染、深色尿、出血或瘀伤。

　　* 噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的炎症状态：发热、腺体肿胀、瘀伤和皮疹。

　　* 心脏疾患：呼吸困难和胸痛。

　　* 中风，颈动脉夹层（头颈部动脉的撕裂）：面部部分下垂、肢体单侧无力、说话困难、突发的严重头痛和颈痛。

　　* 肺出血：呼吸困难和咳血。

　　给医务人员建议：

　　免疫相关反应

　　接受阿仑单抗治疗的患者中，可发生由免疫介导的不良反应的严重报告，包括AIH和HLH。对医务人员的建议：

　　* 开始治疗前和最后1次阿仑单抗给药后48个月内，定期评估血清转氨酶（ALT和AST）和总胆红素水平。

　　* 如患者出现了肝功能损害的临床表现，包括无法解释的肝酶升高或肝功能损害的症状，例如无法解释的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食，或黄疸和/或褐色尿，应中断或停止阿仑单抗的治疗，并迅速检测ALT、AST和总胆红素的水平。

　　* 如患者出现了病理性免疫系统激活的临床表现，应立刻对病人进行评估，并考虑HLH的诊断。

　　心血管反应

　　阿仑单抗给药过程中可发生严重心血管反应（例如，心肌梗死，中风，头颈部动脉夹层、肺泡出血等）。给医务人员建议：

　　* 在阿仑单抗给药前和过程中监测重要生命体征，包括血压。如果观察到显著的临床指征变化，应中止治疗，并进行包括心电图在内的额外监测，并考虑合适的治疗干预。

　　* 告知患者这些与严重心血管反应相关的症状和体征，并建议患者如果在输液过程中出现了这些症状应立即就医。

　　采取的监管措施

　　加拿大卫生部已与生产企业共同合作更新阿仑单抗的加拿大产品说明书，以纳入修改后的新适应症和更新的安全性信息。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71299a-eng.php

FDA警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸问题

　　2019年12月19日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布消息，警告有呼吸风险因素的患者使用加巴喷丁或普瑞巴林可能会出现严重的呼吸困难，这些因素包括使用阿片类止痛药和其他抑制中枢神经系统的药物，以及患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）等降低肺功能的疾病，老年人的风险也较高。

　　加巴喷丁或普瑞巴林被FDA批准用于多种疾病的治疗，包括癫痫发作、神经痛和不宁腿综合征。

　　FDA的评估表明，这些药物（通常被称为加巴喷丁类），已经越来越多的被医疗处方使用，误用和滥用也越来越多。加巴喷丁类药物经常与中枢神经系统抑制剂（包括阿片类药、抗焦虑药物、抗抑郁药和抗组胺药）结合，这增加了呼吸抑制的风险。很少有证据支持单独服用加巴喷丁类药物的健康人有严重呼吸困难的风险。FDA将继续监测这些药物，作为其常规监测工作的一部分。

　　FDA要求在加巴喷丁类药物的处方信息中添加关于呼吸抑制风险的新警告,还要求制造商进行临床试验，以进一步评估其潜在的滥用情况，特别是与阿片类相结合使用的情况，因为这些产品的误用和滥用均有增加，一起使用可能会增加呼吸抑制的风险。

　　加巴喷丁类药物被FDA批准用于治疗多种疾病，包括癫痫部分发作，脊髓损伤、带状疱疹和糖尿病引起的神经疼痛。其他批准的用途包括纤维肌痛和不宁腿综合征。加巴喷丁于1993年首次获得批准，普瑞巴林于2004年首次获得批准。加巴喷丁以商品名Neurontin和Gralise以及仿制药进行销售，普瑞巴林以商品名Lyrica和LyricaCR以及仿制药进行销售。普瑞巴林是一种附表V所列的受控物质，这意味着它在缉毒署（DEA）所列药物中，滥用的可能性较低，但可能导致某些身体或心理上的依赖问题

　　针对患者和照料者的信息：

　　如果你或你正在照顾的人遇到呼吸问题的情况，病人和照料者应该立即寻求医学帮助，因为这些症状可能危及生命。需要注意的症状包括：

　　* 困惑或迷失方向

　　* 不寻常的头晕或眩晕

　　* 极度困倦或昏睡

　　* 呼吸缓慢、浅或困难

　　* 不回应，这意味着一个人不回答或者不能正常反应或不能叫醒他们

　　　* 皮肤呈青灰色或变色，特别是嘴唇、手指和脚趾部位的皮肤。

　　始终告知您的医务人员您正在服用的所有药物，包括处方药、非处方药和其他物质（如酒精）。

　　针对医务人员的信息：

　　医务人员在给患者同时使用阿巴喷丁类药物和阿片类药物或其他中枢神经系统抑制剂（如苯二氮卓类）时，应从最低剂量开始使用加巴喷丁，并监测患者的呼吸抑制和镇静症状。潜在的呼吸道疾病患者和老年患者使用加巴喷丁类药物时风险也在增加，应该采取类似的管理措施。

　　一种或多种药物与非药物治疗相结合是优化镇痛的主流方法，然而，将阿片类药物与任何中枢神经系统抑制剂，如阿巴喷丁类药物、苯二氮卓类药物、抗抑郁催眠药、抗精神失调催眠药、抗组胺药等药品联合使用将增加呼吸抑制的风险。从一种中枢神经系统抑制剂换成另一种抑制剂可能会产生类似的风险，应注意所有这些中枢神经系统抑制剂的潜在叠加效应，因此，相应地有计划的使用，从低剂量开始，并告知患者中枢神经系统和呼吸抑制的潜在风险及症状。加巴喷丁类药物的处方信息中已经包括了对医务人员的指导，包括提醒患者注意头晕、嗜睡以及操作汽车或复杂机械的能力可能受损。

　　FDA审查了若干来源的数据，包括提交FDA的个案报告，发表的医学文献、观察性研究、临床试验和动物研究等。

　　提交给FDA的报告和医学文献数据表明，严重的预先存在呼吸风险因素的患者服用加巴喷丁时，可能发生呼吸困难。在2012年至2017年提交给FDA的49份病例报告中，有12人死于加巴喷丁引起的呼吸抑制，这12人至少都存在一个风险因素。可能还有其他未提交的病例。

　　FDA还回顾了两个随机、双盲、安慰剂对照的临床试验、三项观察研究和几项动物研究。一项试验表明，单独使用普瑞巴林和同时使用阿片类止痛药可以抑制呼吸功能。另一项试验发现，加巴喷丁单独使用会增加睡眠中呼吸暂停的次数。来自一个医学中心的三项观察研究发现，就算是不同类型的手术，只要术前服用加巴喷丁，术后都可能会出现呼吸抑制。一些动物研究也发现，单独使用普瑞巴林和同时使用阿片类药物可以降低呼吸功能。

　　 （美国食品药品管理局FDA网站）

　　原文链接如下：

https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin

加拿大卫生部警示芬戈莫德（Gilenya）先天性畸形的风险

　　2019年12月9日，加拿大卫生部发布致医务人员的信，提示有关芬戈莫德（商品名Gilenya）先天性畸形的风险。该提示面向医务人员，包括神经科医生，妇产科医生，妇科医生，儿科医生，家庭医生，全科医生，护士和药剂师。

　　关键信息

　　* 在怀孕期间使用时，芬戈莫德与重大先天性畸形（包括先天性心脏病，如房间隔缺损以及肾和肌肉骨骼异常）的风险增加有关。

　　* 芬戈莫德现已禁用于孕妇和未使用有效避孕措施的育龄女性

　　* 医务人员应与所有已接受或将要接受芬戈莫德治疗的具有生殖潜力的女性患者（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）讨论以下内容：

　　* 在怀孕使用芬戈莫德相关的影响胎儿的有害风险；

　　* 在开始接受芬戈莫德治疗之前必须进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，并在治疗期间以适当的间隔重复进行妊娠试验；

　　* 在芬戈莫德治疗期间以及停止芬戈莫德治疗后2个月内必须使用有效避孕措施；

　　* 在计划怀孕前2个月必须停用芬戈莫德。

　　* 已更新芬戈莫德加拿大产品专论（Canadian Product Monograph，CPM），以包含此新禁忌症和新安全信息。

　　* 加拿大卫生部将与芬戈莫德非专利制造商合作，更新各自的CPM。

　　问题

　　暴露于芬戈莫德的胎儿有先天畸形的风险。现有数据（药品售后数据和妊娠登记信息）表明，与一般人群中观察到的患病率相比，在怀孕期间服用芬戈莫德先天性畸形风险增加（约5％），而一般人群患病率为2-4％。

　　背景资料

　　芬戈莫德是用于治疗成年人复发缓解型多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）的单一疗法，以减少复发频率并延缓身体残疾的进展。对一种或多种多发性硬化症的治疗反应不足或无法耐受的MS患者，通常建议使用芬戈莫德。

　　芬戈莫德还是治疗10岁至18岁之间复发性多发性硬化症的儿科患者的单一疗法，以减少临床加重的频率。

　　在已有动物数据支持的基础上，现有人类数据（售后数据和妊娠登记信息）表明，与在孕妇中观察到的患病率相比，在妊娠期间服用芬戈莫德比一般人群先天畸形的风险增加（大约5％），一般人群患病率为2-4％。

　　芬戈莫德报告的畸形表现与普通人群中观察到的相似。以下主要特定畸形的患病率增加：

　　* 先天性心脏病，如房间隔缺损；

　　* 肾脏异常； 

　　* 肌肉骨骼异常。

　　芬戈莫德的加拿大产品专论（CPM）的禁忌症，警告和注意事项以及消费者信息部分已更新，包括有关先天性畸形风险的新禁忌症和新安全性信息。

　　针对患者的信息

　　芬戈莫德用于治疗复发型多发性硬化症（MS）的成年人。MS是一种不可预测的、常常使中枢神经系统致残的疾病。对于那些对一种或多种其他MS疗法反应不佳或不能耐受的MS病人，通常建议使用芬戈莫德。

　　芬戈莫德还用于治疗10至18岁的儿童和青少年患者复发性MS。

　　动物实验和上市后研究表明，如果在怀孕期间使用芬戈莫德，可能会伤害未出生的婴儿。

　　在开始使用芬戈莫德治疗之前，可能怀孕或计划怀孕的妇女（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）应：

　　* 与他们的医生讨论未出生婴儿的风险；

　　* 进行妊娠试验以确保他们没有怀孕，并在治疗期间以适当的间隔重复进行妊娠试验；

　　* 服用芬戈莫德期间和停止服用芬戈莫德后2个月内使用有效避孕措施；

　　* 在计划怀孕前两个月停用芬戈莫德。

　　服用芬戈莫德时怀孕的妇女应立即告知医生，患者应与医务人员讨论有关此信息的任何问题或疑虑。

　　给医务人员的信息：

　　建议医务人员与所有有生殖能力的女性患者（包括女性青少年及其父母/监护人/护理人员）讨论以下事项：

　　* 在怀孕期间与芬戈莫德相关的有害影响胎儿的风险；

　　* 在开始使用芬戈莫德治疗之前需要进行妊娠试验，以确保她们没有怀孕，然后在治疗期间以适当的间隔重复进行；

　　* 在芬戈莫德治疗期间以及停止芬戈莫德治疗后2个月内必须使用有效的避孕措施；

　　* 在计划怀孕前2个月必须停用芬戈莫德。

　　如果女性患者在服用芬戈莫德时怀孕，请停止使用芬戈莫德治疗。对于因怀孕而停止芬戈莫德治疗或计划怀孕的妇女，应考虑MS的替代疗法，以避免疾病可能复发。

　　　　　　　　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2019/71921a-eng.php

加拿大卫生部发布聚乙二醇与淀粉基增稠剂之间相互作用的个例报告

　　关键点：

　　* 加拿大卫生部收到一份误吸聚乙二醇（PEG）和淀粉增稠液体的混合物的报告。

　　* 将PEG混合到用淀粉作为增稠剂的液体中导致液体粘度的降低。

　　* 吞咽困难的患者如果使用粘度降低的液体，有发生误吸的危险。

　　加拿大卫生部收到一份报告，一名88岁男性患者误吸聚乙二醇3350（PEG）和增稠液体。

　　该患者因多种医疗问题而入院。在整个住院过程中，每天给予剂量为17 g的PEG泻药粉（在给药前必须溶于约250 mL液体中）用于治疗慢性便秘。在住院期间患者出现吞咽困难，开始给予浓稠的流质饮食，并将PEG泻药粉混合在淀粉增稠液体中用于患者。在给药的第二天，患者可能误吸入混合物，于数小时后死亡。

　　使用增稠的液体以使其易于吞咽是许多患者吞咽困难管理的关键部分，例如老年患者和神经系统疾病患者，便秘也是该患者人群的常见问题。

　　某些因吞咽困难而流质饮食增稠的患者可能还会接受PEG的治疗，因为它是便秘的治疗选择之一。PEG和淀粉基增稠剂之间的相互作用导致液体粘度（厚度）降低，从而增加了需要增稠液体的患者窒息和误吸的风险。

　　上述案例已经由加拿大安全药物实践协会（ISMP Canada）审查和发布。在医学文献中也有与PEG混合时淀粉增稠液体粘度降低的报道，作者建议在需要淀粉增稠液体的患者中考虑使用除PEG外的缓泻剂。另外，有人认为PEG可能与黄原胶基增稠剂相容，但还需要进一步的研究。

　　加拿大卫生部正在与含PEG产品的制造商合作，更新产品标签以包含对此相互作用的警告。

　　 （加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接如下：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/december-2019.html#a4.1

(责任编辑：李硕)