近日，劲方医药自主研发的KRAS抑制剂GFH925获得国家药监局临床试验批准。据药智网数据，目前共有10款KRAS抑制剂在国内申报临床，其中进口3款，国产7款。目前诺华的JDQ443以及劲方医药的GFH925均已推进至II期临床试验，其余产品仍处于IND或I期临床试验阶段。随着全球制药龙头相继布局KRAS G12C抑制剂，国内KRAS G12C抑制剂的研发热情也被点燃，贝达药业、益方生物、加科思、劲方医药等相继布局。

国内KRAS抑制剂临床情况

数据来源：药智网

KRAS（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog）是第一个被发现的人类肿瘤基因，中文名称为Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物。KARS基因编码的蛋白是一种小GTP酶（smallGTPase），它属于RAS超蛋白家族。RAS基因家族与人类肿瘤相关的基因有三种——HRAS、KRAS和NRAS，其中KRAS蛋白是RAS蛋白家族中的重要成员，KRAS基因突变占RAS基因突变总数的86%。在人体内，RAS如同一个基因“开关”，通过与鸟嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）或鸟嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）结合，在激活与失活两种状态间转化，可调节细胞生长、增殖、分化、衰老、凋亡等。当接收到信号时，RAS会在细胞膜上与被募集的鸟嘌呤核苷酸交换因子结合，释放GDP，并迅速与GTP结合，进入“开”的状态。之后在GTP酶激活蛋白的作用下，GTPase的活性被大幅增强，与RAS结合的GTP被水解为GDP，重新进入“关”的状态。在肿瘤细胞中，由于内在的GTP酶（GTPase）活性丧失，GTP无法水解为GDP，因此RAS始终处于“开”的状态，持续激活下游通路，导致癌细胞出现恶性增殖、抗凋亡等问题。

长期以来，针对KRAS的靶点难以成药，其原因与KRAS蛋白的作用特点直接相关。

2021年5月28日，安进宣布，美国FDA已加速批准KRAS G12C抑制剂Lumakras(sotorasib，AMG510)上市，用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是全球首个获得批准的靶向KRAS突变的肿瘤治疗药物。Lumakras的活性药物成分为sotorasib，这是第一个进入临床开发的KRAS G12C抑制剂。2020年12月初，美国FDA授予了sotorasib突破性药物资格（BTD）和实时肿瘤学审查资格（RTOR）。2021年1月底，sotorasib获得了国家药监局药审中心(CDE)授予的突破性治疗药物资格。这是安进首次在中国提交、也是与百济神州达成战略合作以来的首个“突破性治疗药物”认证申请。

2021年9月16日，安进宣布了1b/2期CodeBreaK 101研究的首个联合研究结果。该研究是针对KRAS G12C突变型晚期结直肠癌(CRC)患者最全面的全球临床开发项目。这些新数据显示，Lumakras与Vectibix®(panitumumab）单克隆抗体表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的联合疗法，显示出令人鼓舞的疗效和安全性。2021年10月7日，安进宣布了1b期CodeBreaK 101研究的新联合研究结果，这是一项全面的全球方案试验，评估了Lumakras在10多个不同的研究组合方案中治疗KRAS G12C突变型癌症的安全性和有效性。研究评估了Lumakras与阿法替尼（afatinib）联合治疗KRAS G12C突变的NSCLC的疗效，其中，20mg afatinib/960mg Lumakras实现了20%的客观反应率（ORR），以及70%的疾病控制率。30mg afatinib/960mg Lumakras的ORR为35%，疾病控制率为74%。在CodeBreaK 101研究中，Lumakras和曲美替尼（trametinib）联合方案在经过大量预处理的KRAS G12C突变型实体瘤患者（包括接受过KRAS G12C抑制剂治疗的患者）中显示出抗肿瘤活性。

贝达药业的BPI-421286是一种新型强效、高选择性的共价不可逆KRAS G12C口服小分子抑制剂。临床前数据显示，BPI-421286可有效抑制携带KRAS G12C突变肿瘤的增殖，并在多种携带KRAS K12C突变的移植瘤模型上展现出良好的抗肿瘤作用。2021年4月，BPI-421286获批临床。益方生物的D-1553是国内首个自主研发并进入临床试验阶段的KRAS G12C抑制剂，已经在美国、澳大利亚、中国等国家启动国际多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验。临床前实验表明，与同类在研药物相比，D-1553生物利用度较高，血浆蛋白结合率低。2021年6月1日，再鼎医药与Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制剂MRTX849(adagrasib)在大中华区达成合作和许可协议。MRTX849是一款具有高度特异性的强力口服KRAS G12C抑制剂，经过优化设计具有持久的靶点抑制能力，具有长达24小时的半衰期和广泛的组织分布，而且能够穿过血脑屏障，有助于最大限度地发挥药物效力。加科思目前正在开发三个KRAS抑制剂项目，分别是JAB-21822、JAB-22000及JAB-23000，用于抑制G12C、G12D和G12V突变的KRAS。在临床前实验中，JAB-21822展现出优于AMG 510和MRTX-849的PK特性及对KRAS G12C的亲和力，具有良好的治疗潜力。2021年8月3日，JAB-21822的临床试验在中国完成首例患者给药。此外，加科思也在探索KRAS抑制剂与SHP2抑制剂联用方案的治疗效果。

鉴于KRAS突变体的结构特点、信号通路的复杂性以及KRAS突变型肿瘤的耐药性，一度被称为“不可成药靶点”。安进公司的AMG-510打破了KRAS突变无药可医的魔咒，为KRAS突变患者提供了全新的用药选择。国内上述制药企业深耕于KRAS G12C领域，在临床前阶段不断精进，正在加速开展相关药物的临床试验。当然，KRAS G12C并非完美答案，耐药问题依然存在，但科学家也在着手改进，如探索KRAS抑制剂与SHP2抑制剂的联用方案。KRAS G12C这一靶点未来将如何发展，谁将脱颖而出，让我们拭目以待。

(责任编辑：刘思慧)