抗癌新药的不断研发和上市让无数癌症患者获益，回顾2021年乳腺癌新药的开发征途，有重要的进展，也有的未来需更多时间等待新的证据。

HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗

大约15%-20%的乳腺癌为HER2阳性，当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。罗氏HER2+单抗药物的成功开发，起始于赫赛汀，后续还有Perjeta和Kadcyla来巩固其HER2+乳腺癌的药物市场，将晚期乳腺癌一二线治疗，新辅助和辅助治疗都纳入适应症，这三个药物在2021年前三季度的总收入约占罗氏总收入的一半。特别是Kadcyla，成为第一个被批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物，这个重要的突破目前也受到来自阿斯利康的挑战。

第一三共和阿斯利康联合开发的HER2+ ADC药物Enhertu， 2021年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元，在乳腺癌领域获批的适应症只有HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗，是基于Destiny-Breast 01研究结果获得了美国FDA的加速批准。2021年ESMO会议上公布的Destiny-Breast 03研究，让Enhertu成为HER2+乳腺癌治疗领域瞩目的焦点。该研究将Enhertu与Kadcyla在HER2+二线治疗人群进行头对头比较，结果显示，Enhertu（T-DXd）的中位PFS未达到，而Kadcyla（T-DM1）的中位PFS为6.8个月，PFS的风险比（HR）为0.2840。SABCS 2021会议上，第一三共和阿斯利康还联合公布了Destiny-Breast 03研究的亚组分析结果，与总体人群疗效一致。

图1 Destiny-Breast 03显示Enhertu的PFS显著优于Kadcyla

在SABCS 2021会议上，第一三共和阿斯利康还公布了Enhertu名为DAISY的II期生物标志物研究结果，该研究纳入了三组晚期乳腺癌患者，即HER2高表达、低表达、和无表达患者，结果显示，HER2高表达组应答率为69%(47/68)、低表达组为33%（24/72）、无表达组为31%（11/36），PFS三组分别为11.1个月、6.7个月和4.2个月。Enhertu对于HER2低表达和无表达人群都有效果，ORR与化疗类似，这一结果值得期待。

Enhertu的Destiny-Breast系列试验还在向更前线的治疗探索，从末线治疗到前线，目前其他在研的采用新型载荷Her2 ADC药物也采取了这样的策略，如Byondis公司的trastuzumab duocarmazine在开展末线研究；荣昌生物的disitamab vedotin，在开展用于有肝转移HER2+乳腺癌的研究。

尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌并未显示效果，但目前有不少PD-(L)1抑制剂尝试与HER2+靶向药物联用，包括罗氏正在开展Trastuzumab Emtansine与Atezolizumab或安慰剂联用，用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌患者。康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026（抗HER2双特异性抗体）联合KN046（PD-L1/CTLA-4双特异性抗体）治疗转移性HER2+乳腺癌患者的初步结果，入组36例受试者中多数已经接受3线以上HER2靶向治疗，22例可评估患者ORR为50%，1例达到CR, mPFS为5.6个月。尽管目前数据有限，但也为末线患者无化疗方案提供了选择性。

口服SERD的开发热点

目前雌激素受体降解剂（SERD）的开发热点聚焦在下一代口服SERD抑制剂。氟维司群是唯一被批准用于治疗乳腺癌的SERD药物，可作为雌激素受体（ER）下调剂。随着专利过期，阿斯利康也在为这个昔日的重磅药物寻找继承者。Camizestrant是一个口服选择性ER降解剂(ngSERD)，但无论其SERENA-2用于二线治疗，或者SERENA-4目标一线治疗人群的试验，都需要到2022年后才有初步结果。

图2 目前处于临床试验阶段的主要SERD有效性和安全性对比

口服SERD抑制剂中，最先公布III期试验结果的可能是Radius公司的Elacestrant，在名为EMERALD的III期临床试验中，要求必须使用过CDK4/6抑制剂，这也是这个试验与其他ER降解剂二线治疗试验设计的最大区别，其主要终点包括全人群的PFS和ESR1突变人群的PFS。ESR1在原发性乳腺癌中突变率很低，不到5%，但在接受过内分泌治疗进展后患者中比例可增加至约30%。SABCS 2021会议上公布的EMERALD试验结果显示，Elacestrant在所有人群均相对氟维司群PFS有提高。

图3 EMERALD试验结果

赛诺菲公布了Amcenestrant名为AMEERA-1的研究结果：Amcenestrant联合靶向抗癌药CDK4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）用于HR+/ HER2-绝经后女性乳腺癌患者，结果显示ORR为34%、CBR为74%。这是赛诺菲重组肿瘤业务的重要一步。其关键III期针对二线治疗人群的AMEERA-3试验需要推迟到2022年才有结果。

除此之外，辉瑞与Arvinas合作，获得了PROTAC蛋白降解剂ARV-471的全球权益，并在SABCS 2021报告了ARV-471初步疗效结果，在HR+/HER2-乳腺癌患者中，截至2021年6月6日，50名患者接受单药递增治疗，未达到最大耐受剂量且未观察到剂量限制性毒性 (DLT)。在可评估临床获益（确认完全缓解、部分缓解或疾病稳定≥ 24 周）的34名患者中，CBR为41%。并在接受过CDK 4/6抑制剂治疗的患者中表现出令人鼓舞的临床活性（41% CBR）。ARV-471现在正在进行VERITAC II期单药研究，每天一次200mg和500mg。

CDK4/6抑制剂前线探索的忧喜

CDK4/6抑制剂也在向前线治疗探索。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中，辉瑞以CDK4/6抑制剂Ibrance的上市成为HR+/HER2-领域的领导者，2020年该药为辉瑞公司贡献了50亿美元的收入。辉瑞一直希望Ibrance能被批准用于前线乳腺癌治疗，但连续两个早期人群试验都宣告失败。

而礼来的CDK4/6抑制剂Abemaciclib于2021年10月13日获批用于辅助治疗HR阳性、Her2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分至少为20%的乳腺癌患者，尽管Ki-67分数在高复发风险患者中已经显示了iDFS优势，但在Ki-67≥20%患者中疗效更为显著，所以获批加上了这一人群限制，这是第一个美国FDA批准用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。在2021年ESMO会议上更新的2年和3年DRFS（无远处转移生存），同样证明了Abemaciclib对于高风险HR阳性人群辅助治疗的有效性。但对于细胞增殖标志物Ki-67分数的要求可能会限制一部分市场机会。

图4 长期随访证明了Abemaciclib作为辅助治疗有效性

另一个也在冲击辅助治疗市场的还有诺华的Ribociclib，其正在进行的NATALEE试验将于2022年年底发布结果，与之前的MonarchE研究不太一样的是，NATALEE纳入的是中危和高危患者人群，而从MonarchE研究成功的结果看，对于高危人群来说疗效更为明确，所以Natalee试验成功与否可能也会与最终纳入不同风险程度患者比例有关。

(责任编辑：刘思慧)