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　　* 欧盟的不良反应监测重点在严重不良反应。对于严重不良反应，要求责任企业与经销商在收到后的20个日历日之内上报到严重不良反应所发生的成员国的国家监管部门，国家监管部门进行后续调查及信息交流。

　　* 对于非严重不良反应，要求由责任企业负责。责任企业对非严重及严重不良反应进行收集，并将非严重和严重不良反应信息都记录在化妆品安全报告中备查。

　　* 欧盟注重化妆品不良反应因果关系评估，并将化妆品不良反应因果关系评估方法详细写入欧盟化妆品上报指南中。

　　* 欧盟重视化妆品不良反应的监测，并在相关指南中对不良反应的监测方法提出了建议。

　　欧盟自1993年开始便对化妆品不良反应的监测进行了要求，并在之后逐渐修订了相关的条款、制定了相关指南。经过20多年的实践，欧盟已经形成了完善的不良反应监测系统。本文将从欧盟现行法规要求、严重不良反应上报以及不良反应监测三方面进行介绍。

　　欧盟现行法规要求

　　2009年11月，欧盟委员会在《欧盟化妆品指令》（76/768/EEC）的基础上制定发布了《化妆品法规》（2009/1223/EC），这是目前欧盟成员国对化妆品实行监督管理的主要法规，其中涉及了化妆品的定义、分类、政府部门监督检查和生产销售企业的责任、化妆品卫生要求、标签标识要求、安全性评价等多方面的内容。新法规全面统一了欧盟各成员国关于化妆品的法律规定，使其成为单一法律，消除了可能在成员国执法过程中产生的分歧。

　　欧盟《化妆品法规》（2009/1223/EC）中关于不良反应和严重不良反应的相关要求如下：

　　1）严重不良反应上报 （见第23条 严重不良反应的沟通）

　　要求责任人和经销商在收到严重不良反应后的20个日历日之内上报到严重不良反应所发生的成员国的国家管理部门。具体条款如下:

　　第23条: “如果发生严重不良反应，责任人和经销商应立即将以下内容通报给发生严重不良反应的成员国主管部门：

　　·已知或合理预期可知的所有严重不良反应；

　　·通过具体标识可辨别的化妆品名称;

　　·采取的纠正性措施，如果有的话。”

　　并在2012年8月欧盟委员会发布的《严重不良反应上报指南》（2.4.3 上报时限）中规定了立即上报为收到严重不良反应后的20个日历日之内。

　　2）不良反应信息纳入化妆品安全报告 （见第10条（1） & 附件I 安全评估）

　　要求责任人对非严重及严重不良反应进行收集，并将非严重和严重不良反应信息都记录在化妆品安全报告中（见第10条（1）& 附件I: 化妆品安全报告）。具体条款如下：第10条：安全评估——“为证明化妆品符合第3条（一般安全要求）的规定，责任人应在化妆品上市前，确保已根据相关信息对其进行了安全评估，并按照附件I的规定编制化妆品安全报告。. . .”

　　附件I第A（9），安全报告中应包括以下内容：“关于化妆品或与之相关的其它化妆品的不良反应和严重不良反应的所有可用数据。其中包括统计数据。”

　　3）公众可获取不良反应信息 （见第21条 公众可获取不良反应信息）

　　要求责任人应确保公众能够很容易获得所有可归因于化妆品使用的非严重和严重不良反应信息。具体条款如下：

　　第21条：公共可向责任人获取有关不良反应和严重不良反应的信息。“特别是在不损害商业秘密和知识产权保护的情况下，责任人应确保该条款的实施。公众可通过任何的方式获取使用化妆品所产生的不良反应和严重不良反应的现有数据。”

　　为了促进相关条款的执行，确保不同责任人、经销商间的数据具有可比性，同时在欧盟内部建立严重不良反应管理和沟通系统，欧盟委员会与成员国和化妆品行业根据欧盟《化妆品法规》共同制定了《严重不良反应上报指南》及上报表格，并于2012年8月发布。指南中规定了因果关系评估方法；严重不良反应上报范畴；严重不良反应上报和信息通报要求；责任人、经销商和国家监管部门之间的沟通原则；责任人和国家监管部门所采取的后续行动。因果关系评估方法是由专家组编制出专门的化妆品不良反应因果关系评估方法，欧盟的监管部门、化妆品企业以及其他相关方都采用此方法进行化妆品不良反应的因果关系评估，从而使得不同来源的不良反应数据具有可比性。

　　为促进在不良反应管理和向主管部门上报严重不良反应方面实施统一的流程，欧洲化妆品协会代表欧盟化妆品行业制定了《欧盟化妆品不良反应管理及严重不良反应上报指南》。在此指南中增加了不良事件的定义，对严重不良反应的定义进行了详细的解释，并对不良事件的管理进行了详细的阐述。

　　严重不良反应上报

　　欧盟委员会在2012年发布的《严重不良反应报告指南》中对严重不良反应的上报作了具体规定。在此指南的基础之上，2017年，欧盟化妆品协会又发表了《欧盟化妆品不良反应管理及严重不良反应上报指南》，旨在为读者提供额外的、以实践为导向的指南。在同时满足不良反应的定义和严重不良反应的严重性标准时，才能向国家监管部门提交严重不良反应报告。由于滥用或误用化妆品而引起的严重不良反应不属于产品正常或可预见使用的一部分，因此不在上报的义务范围内。由于潜在的医学严重性，除了那些被归类为“排除”的事件外，所有的严重不良事件都应该报告给严重不良反应发生国的国家监管部门。

　　欧盟委员会《严重不良反应上报指南》对严重不良反应的上报程序进行了清晰的阐述。严重不良反应有两种上报途径：

　　第一，责任人或经销商最先收到严重不良反应

　　严重不良反应表格A： 责任人或经销商向监管部门上报严重不良反应；

　　严重不良反应表格B： 国家监管部门信息通报表格（向其他欧盟监管部门和责任人通报信息时，与表格A一起，提供总结和看法）：

　　-若严重不良反应是由责任人或经销商最先上报的，需通报给其它欧盟监管部门（建议将表格也通报给责任人）

　　-若严重不良反应是由经销商最先上报的，需将表格也通报给责任人

　　第二，国家监管部门最先收到严重不良反应

　　严重不良反应表格C：由健康相关专业人员或消费者上报给国家监管部门的严重不良反应，监管部门将信息通报给公司责任人和其他欧盟成员国的监管部门。

　　不良反应的监测

　　欧盟化妆品协会发表的《欧盟化妆品不良反应管理及严重不良反应上报指南》对不良反应的监测提出了建议。在欧盟，不良反应的市场监测通常采用两个主要指标：报告数量（在一定时期内报告的新不良反应事件数量）和报告率（在一定时期内收到的不良反应事件总数，除以同一时期内销售的化妆品单位总数）。通过对这两个主要指标的评估从而进行安全信号的识别。

　　安全信号是任何有可能改变产品安全评估结果或引发进一步调查的新信息。信号通常来源于在报告数量或所报告的反应类型方面既有报告水平的非预计改变。通常，对所发现的安全信号及其影响的确认需要通过信息来源、可能的风险因素的鉴定和暴露人群的特征来进行进一步调查。在评估自发报告时应格外谨慎，特别是在近期开展化妆品不良反应监测系统的不同国家之间进行比较时。自发报告的数据往往是不完整的，且不良反应事件报告的比例取决于许多因素，包括上市时间、媒体关注度或环境/公共卫生问题。为了使偏差减到最少，应考虑对经医学证实的严重不良反应事件与未经医学证实的事件进行分别分析和评估。

　　监管部门对安全信号或趋势的识别基于严重不良反应报告，并且会在相关国家进行特定调查。该调查应告知责任人，以便责任人向调查的监管部门提供所需信息，从而对趋势或安全信号做出评估。对安全信号的分析应遵循最高水平的风险评估原则，比如由国际风险治理理事会提供的相关原则。

　　必要时，公司对上市后的监管数据（其中也含有其他来源的安全数据）进行评估后采取一系列风险控制措施，所采取的措施应与严重不良反应的性质或发生频率成正相关，并遵从监管部门进行严格的风险评估。这些措施中或包括使用说明的更改、标签的更改、警示语的更改、配方的更改、产品召回或撤回，或者为保证消费者健康所采取的任何进一步必要措施。

　　总而言之，欧盟的不良反应监测重点在严重不良反应。对于严重不良反应，要求责任企业与经销商在收到后的20个日历日之内上报到严重不良反应发生成员国的国家监管部门，国家监管部门进行后续调查及信息交流。但对于非严重不良反应，则要求由责任企业负责。要求责任企业对非严重及严重不良反应进行收集，并将非严重和严重不良反应信息都记录在化妆品安全报告中备查。欧盟注重化妆品不良反应因果关系评估，并将化妆品不良反应因果关系评估方法详细写入欧盟化妆品上报指南中。欧盟重视化妆品不良反应的监测，并在相关指南中对不良反应的监测方法提出了建议。（作者单位：上海市食品药品安全研究会）

(责任编辑：张可欣)